Ussikuninganna toob vaatajateni kavalalt jutustatud loo ühest mõjukaimast naisest, kes on kunagi krooni kandnud. Caterina de' Medici, keda peeti võõramaalaseks, tavaliseks ja ilmetuks, abiellus 16. sajandi Prantsuse õukonda orvuna, kellelt oodati külluslikku kaasavara ja rohkelt troonipärijaid. Peagi avastas ta, et tema abikaasa on armunud vanemasse naisesse, tema kaasavara on maksmata ning tal on raskusi rasestumisega. Ometi õnnestus tal vaid oma teravmeelsuse ja visadusega abielu päästa ning õukonna verises mängus meistriks saada. Caterina valitses Prantsusmaad 50 aastat, tõestades end nutikuse ja sihikindluse kehastusena. Esimeses osas hakkab Kuninganna Caterina de' Medici oma elulugu rääkima teenijatüdrukule Rahimale, paljastades, kuidas ta 14-aastaselt Prantsuse kuningakotta sattus.

Noor Caterina hakkab õppima, kuidas kuningakoda üle kavaldada, et kindlustada oma tulevik pärast onu surma.

Prints Henri naaseb sõjast uue armukese Filippa ja beebiga. Caterina rakendab pärija saamiseks äärmuslikke meetmeid.

Caterina on saanud emaks. Kuningas François I kukub koos Henri ja Caterinaga jahil olles hobuse seljast.

Kuningas Henri II lahkub, et juhtida Prantsusmaad kaitsvat armeed ja määrab Caterina regendiks, mis võimaldab tal oma võimeid veelgi enam proovile panna. Caterina palub Rahimal Mary toast kirja otsida.

Caterina näeb unes ennustust, et ta abikaasa saab piigivõitluses haavata. Caterina ja Henri otsustavad, et nende poeg François peaks oma pulmi Maryga edasi lükkama.

Mary külastab Rahimat ja jutustab oma nägemuse elust kuninglikus õukonnas. Caterinal ja Maryl on Prantsusmaal usuvabaduse osas vastakad seisukohad.

Kuningas François kavandatud röövimine läheb viltu, kuid Caterina mõtleb välja uue plaani, mis võimaldada tal riiki valitseda.